Les antidépresseurs et l'effet placebo

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Les antidépresseurs et l'effet placebo

Irving Kirsh

Résumé

Les antidépresseurs sont censés fonctionner en corrigeant un déséquilibre chimique, plus précisément un manque de sérotonine dans le cerveau. En effet, leur efficacité supposée est le principal critère sur lequel repose la théorie du déséquilibre chimique. Mais les analyses des données publiées et des données non publiées qui ont été dissimulées par les compagnies pharmaceutiques révèlent que la plupart (sinon la totalité) des avantages sont dus à l'effet placebo. Certains antidépresseurs augmentent le niveau de sérotonine, certains le diminuent et d'autres n'ont aucun effet sur la sérotonine. Néanmoins, ils démontrent tous le même bénéfice thérapeutique. Même la légère différence statistique entre les antidépresseurs et les placebos est probablement le résultat d'un effet placebo renforcé, dû au fait que la plupart des patient·es et des médecins des essais cliniques réussissent à casser l'insu1. La théorie de la sérotonine fait partie des nombreuses théories de l'histoire de la science à avoir été invalidées. Au lieu de guérir la dépression, les antidépresseurs les plus répandus peuvent induire une vulnérabilité biologique qui augmente le risque que les gens fassent une nouvelle dépression par la suite.

 

 

Le 26 février 2008, un article sur les antidépresseurs que mes collègues et moi avions écrit a été publié dans la revue PLoS Medicine (Kirsch et al., 2008). Ce matin-là, j'ai constaté au réveil que notre article était en première page de tous les principaux journaux nationaux du Royaume-Uni. Quelques mois plus tard, Random House m'a invité à développé l'article sous la forme d'un livre intitulé The Emperor’s New Drugs : Exploding the Antidepressant, traduit depuis en français [sous le titre : Dépression : le mensonge des antidépresseurs], italien, japonais, polonais et turc (Kirsch, 2009). Deux ans plus tard, le livre et la recherche qui y est présentée faisaient l'objet d'une enquête de cinq pages dans le magazine d'information étasunien influent, Newsweek. Et deux ans plus tard, il était le thème d'un reportage de 15 minutes dans 60 Minutes, le programme d'actualités télévisées le plus populaire aux États-Unis. D'une certaine façon, le tranquille professeur d'université que j'étais était devenu un superhéros médiatique – ou un super-méchant, selon les personnes à qui vous demandiez. Qu'avons-nous fait, mes collègues et moi, pour justifier cette évolution ?

Pour répondre à cette question, il faut remonter à 1998, lorsqu'un ancien étudiant diplômé, Guy Sapirstein, et moi-même avons publié une méta-analyse sur les antidépresseurs dans une revue en ligne de l'Association Américaine de Psychologie (Kirsch & Sapirstein, 1998). Lorsqu'elles étaient récentes, les méta-analyses étaient quelque peu controversées et notre article était accompagné d'un avertissement éditorial à cet effet – assez similaire aux avertissements concernant le suicide que demande la FDA (Food and Drug Administration) pour les antidépresseurs. Mais de nos jours, des méta-analyses sont publiées dans toutes les grandes revues médicales, où elles sont largement considérées comme le meilleur et le plus fiable moyen d'interpréter les données provenant d'études ayant des résultats différents et parfois contradictoires.

Lorsque Sapirstein et moi-même avons commencé notre analyse des données provenant des essais cliniques sur les antidépresseurs, nous n'étions pas particulièrement intéressés par les antidépresseurs. En fait, nous nous intéressions à la compréhension de l'effet placebo. J'ai été fasciné par l'effet placebo pendant toute ma carrière académique. Comment était-il possible que le fait de croire qu'on ait pris un médicament puisse produire certains des effets de ce médicament ?

Il nous a semblé à Sapirstein et moi que la dépression constituait un bon point de départ pour rechercher des effets placebo. Après tout, l'une des principales caractéristiques de la dépression est le sentiment de désespoir que ressentent les personnes déprimées. Si vous demandez à des personnes déprimées de vous dire ce qu'il y a de pire dans leur vie, beaucoup vous diront que c'est leur dépression. Le psychologue britannique John Teasdale a appelé ça être déprimé·e par la dépression (Teasdale, 1985). Si cela s'avère exact, alors la simple promesse d'un traitement efficace devrait contribuer à soulager la dépression, en remplaçant le désespoir par de l'espoir – l'espoir que l'on finira par se rétablir. C'est dans cette perspective que nous avons entrepris de mesurer l'effet placebo dans la dépression.

Nous avons recherché dans la documentation scientifique des études randomisées dans lesquelles des patient·es déprimé·es avaient reçu un placebo inerte ou aucun traitement du tout. Les études que nous avons trouvées comprenaient également des données sur la réaction aux antidépresseurs, parce que seules ces études comportaient des données sur la réponse au placebo chez les patient·es déprimé·es. Je n'étais pas particulièrement intéressé par l'effet de ce médicament. Je supposais que les antidépresseurs étaient efficaces. En tant que psychothérapeute, il m'est arrivé d'orienter mes client·es gravement déprimé·es pour qu'on leur prescrive des antidépresseurs. Parfois, l'état de mes client·es s'améliorait lorsqu'iels commençaient à prendre des antidépresseurs ; parfois non. Lorsqu'il y avait une amélioration, je supposais que c'était les effets du médicament qui leur faisaient du bien. Compte tenu de mon intérêt de longue date pour l'effet placebo, j'aurais dû avoir plus de discernement, mais ce ne fut pas le cas à l'époque.

En analysant les données trouvées, nous n'avons pas été surpris de découvrir un effet placebo important dans la dépression. Ce qui nous a surpris, c'était de voir à quel point les effets des médicaments étaient faibles. Soixante-quinze pour cent de l'amélioration observée dans le groupe prenant des médicaments s'est également produite lorsque l'on donnait aux gens de fausses pilules sans substances actives. Inutile de dire que notre méta-analyse s'est avérée très controversée. Sa publication a conduit à de vifs échanges (p. ex., Bleuter, 1998, Kirsch, 1998, Klein, 1998). Les critiques ont fait valoir que ces données pouvaient ne pas être exactes. Notre recherche nous aurait conduits à analyser un sous-ensemble non représentatif d'essais cliniques. Selon les critiques, les antidépresseurs avaient été évalués dans de nombreuses études et leur efficacité avait été bien établie.

Afin de répondre à ces critiques, nous avons décidé de répliquer notre étude avec un ensemble différent d'essais cliniques
(Kirsch, Moore, Scoboria, & Nicholls, 2002). Pour ce faire, nous avons utilisé la Loi d'Accès à l'Information pour demander à l'Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (FDA) qu'elle nous envoie les données que les laboratoires pharmaceutiques lui avaient communiquées pour obtenir l'approbation de six antidépresseurs de nouvelle génération qui étaient les principaux antidépresseurs prescrits à l'époque. Il y a un certain nombre d'avantages à utiliser un ensemble de données de la FDA. Le plus important d'entre eux étant que la FDA exige des sociétés pharmaceutiques qu'elles fournissent des informations sur tous les essais cliniques qu'elles ont sponsorisés. Ainsi, nous avions aussi bien des données sur des essais non publiés que sur des essais publiés. Cela s'est avéré très important. Près de la moitié des essais cliniques sponsorisés par les compagnies pharmaceutiques n'ont pas été publiés (Melander, Ahlqvist-Rastad, Meijer et Beermann, 2003, Turner, Matthews, Linardatos, Tell et Rosenthal, 2008). Les résultats des essais non publiés n'étaient connus que des compagnies pharmaceutiques et de la FDA, et la plupart d'entre eux ne sont pas parvenus à trouver un bénéfice significatif du médicament par rapport au placebo. Un deuxième avantage des essais compris dans l'ensemble de données de la FDA est qu'ils ont tous utilisé le même indicateur principal de la dépression – l'échelle de dépression de Hamilton (HAM-D). Cela a facilité la compréhension de la signification clinique des différences médicament-placebo. Enfin, les données contenues dans les fichiers de la FDA constituaient à la base sur laquelle reposait l'approbation des médicaments. En ce sens, elles ont un statut privilégié. S'il y a le moindre problème dans ces essais, cela signifie que les médicaments n'auraient jamais dû être approuvés.

Dans les données qui nous ont été envoyées par la FDA, seulement 43% des essais cliniques ont montré un bénéfice statistiquement significatif du médicament par rapport au placebo. Les 57% restants étaient des essais cliniques négatifs ou des échecs. Des résultats similaires ont été rapportés dans d'autres méta-analyses (Turner et al., 2008), dont une menée par la FDA concernant les essais cliniques de tous les antidépresseurs approuvés entre 1983 et 2008 (Khin, Chen, Yang, Yang, & Laughren, 2011). Les résultats de notre analyse ont indiqué que la réaction placebo constituait 82% de la réaction à ces antidépresseurs. Par la suite, mes collègues et moi avons reproduit notre méta-analyse sur un plus grand nombre d'essais cliniques soumis à la FDA (Kirsch et al. 2008). Avec cet ensemble de données élargi, nous avons constaté une fois de plus que 82% de la réaction au médicament était dupliquée par le placebo. Plus important encore, dans les deux analyses, la différence moyenne entre le médicament et le placebo était inférieure à deux points sur le HAM-D. Le HAM-D est une échelle de 17 items sur laquelle les gens peuvent obtenir un score entre 0 et 53 points, selon leur degré de dépression. Une différence de six points peut être obtenue simplement par des changements dans les habitudes de sommeil, sans qu'aucun autre symptôme de la dépression ne soit modifié. Ainsi, la différence de 1,8 que nous avons découverte entre le médicament et le placebo était très faible – suffisamment faible pour être cliniquement insignifiante. Mais lorsque j'affirme à quel point cette différence est minime, vous n'avez pas à me croire sur parole. L'Institut national d'excellence pour la santé et les soins (NICE), qui élabore des directives thérapeutiques pour le Service national de la santé au Royaume-Uni, a établi une différence de trois points entre le médicament et le placebo sur le HAM-D comme critère de significativité clinique (NICE, 2004). Ainsi, lorsque les données publiées et non publiées sont combinées, elles ne parviennent pas à démontrer un avantage cliniquement significatif pour les antidépresseurs par rapport à la substance placebo inerte.

Je devrais mentionner ici la différence entre la significativité statistique et la significativité clinique. La significativité statistique concerne la fiabilité d'un effet. Est-ce un effet réel, ou est-il juste dû au hasard? La significativité statistique ne dit rien sur l'importance de l'effet. La significativité clinique, en revanche, a trait à l'importance d'un effet et à la question de savoir si cela ferait une différence dans la vie d'une personne. Imaginez, par exemple, qu'une étude de 500 000 personnes ait montré que le sourire augmente l'espérance de vie de 5 minutes. Avec 500 000 sujets, je peux pratiquement vous garantir que cette différence sera statistiquement significative, mais cliniquement insignifiante.

Les résultats de nos analyses ont depuis été reproduits à plusieurs reprises (Fountoulakis & Möller, 2011, Fournier et al., 2010, NICE, 2004, Turner et al., 2008). Certaines réplications ont utilisé nos données ; d'autres ont analysé des ensembles différents d'essais cliniques. La FDA a même fait sa propre méta-analyse sur tous les antidépresseurs qu'iels ont approuvés (Khin et al., 2011). Mais malgré des différences dans la façon dont les données ont été produites, les chiffres sont remarquablement cohérents. Les différences sur l'échelle HAM-D sont faibles - toujours en dessous du critère défini par NICE. Thomas P. Laughren, le directeur du département des produits de la psychiatrie de la FDA, l'a reconnu dans l'émission d'information télévisée étasunienne 60 Minutes. Il a déclaré : «Je pense que nous sommes tous d'accord pour dire que les changements que vous voyez dans les essais à court terme, la différence d'amélioration entre le médicament et le placebo est plutôt faible.»

Et ce ne sont pas seulement les essais à court terme qui montrent une petite différence cliniquement insignifiante entre le médicament et le placebo.
Dans leur méta-analyse des essais cliniques publiés, NICE (2004) a découvert que la différence entre le médicament et le placebo dans les essais à long terme n'était pas plus grande que dans les essais à court terme.

 

Gravité de la dépression et efficacité des antidépresseurs

Les critiques de notre méta-analyse de 2002 ont affirmé que nos résultats étaient basés sur des essais cliniques menés sur des sujet·tes qui n'étaient pas très déprimé·es (p. ex. Hollon, DeRubeis, Shelton et Weiss, 2002, Thase, 2002). Chez les patient·es plus déprimé·es, ont-iels soutenu, une différence plus substantielle pourrait être trouvée. Cette critique a conduit mes collègues et moi à réanalyser les données de la FDA en 2008 (Kirsch et al, 2008). Nous avons classé les essais cliniques de la base de données de la FDA en fonction de la gravité de la dépression des patient·es au début de l'essai, en employant les catégories de dépression conventionnellement utilisées. Il s'est avéré que tous les essais, sauf un, ont été menés sur des patient·es modérément déprimé·es, et cet essai n'a pas montré de différence significative entre le médicament et le placebo. En effet, la différence était pratiquement nulle (0,07 point sur le HAM-D). Tous les autres essais cliniques ont été menés sur des patient·es dont les scores de base moyens les plaçaient dans la catégorie «très sévère» de dépression, et même chez ces patient·es, la différence médicament-placebo était inférieure au niveau de significativité clinique.

Toutefois, la gravité constituait un critère de différence. Les patient·es qui se situaient à l'extrême limite de la dépression, celles et ceux ayant obtenu un score d'au moins 28 sur le HAM-D, ont présenté une différence moyenne médicaments-placebo de 4,36 points. Pour savoir combien de patient·es correspondaient à ce groupe extrêmement dépressif, j'ai demandé à Mark Zimmerman de la Brown University School of Medicine de m'envoyer les données brutes d'une étude dans laquelle lui et ses collègues avaient évalué les scores HAM-D de patient·es ayant reçu un diagnostic de trouble dépressif majeur unipolaire (TDM) après s'être présenté·es pour une prise en charge en psychiatrie ambulatoire (Zimmeran, Chelminski, & Posternak, 2005). Les patient·es avec des scores HAM-D de 28 ou plus représentaient 11% de ces patients. Ceci suggère que 89% des patient·es déprimé·es ne reçoivent pas de bénéfice cliniquement significatif des antidépresseurs qui leur sont prescrits.


Cependant, ce chiffre de 11% pourrait être une surestimation du nombre de personnes qui bénéficient des antidépresseurs. Les antidépresseurs sont également prescrits aux personnes qui ne correspondent pas au diagnostic de dépression majeure. Le chien de compagnie de mon voisin est mort; son médecin lui a prescrit un antidépresseur. On a diagnostiqué à un·e ami·e aux États-Unis des spasmes musculaires lombaires et on lui a prescrit un antidépresseur. Je ne compte plus le nombre de personnes qui m'ont confié avoir été mis·e sous antidépresseurs après qu'iels se soient plaint·es d'insomnie – alors même que l'insomnie est un effet secondaire fréquemment signalé des antidépresseurs. Environ 20% des patient·es souffrant d'insomnie aux États-Unis se voient prescrire des antidépresseurs en guise de traitement par leur médecin généraliste (Simon & VonKorff, 1997), en dépit du fait que «l'engouement pour les antidépresseurs dans le traitement de l'insomnie n'est pas soutenu par une grande quantité de données convaincantes, mais plutôt par les opinions et les croyances des médecins prescripteurs» (Wiegand, 2008, page 2411).

Prédire la réaction au traitement

La sévérité de la dépression est l'un des rares facteurs prédictifs de la réaction au traitement. Le type d'antidépresseur a peu ou pas d'impact sur la réponse au traitement. Comme résumé dans une méta-analyse de 2011 des études comparant les antidépresseurs:

Sur la base de 234 études, aucune différence cliniquement significative au niveau de l'efficacité n'a été détectée pour le traitement des différentes phases du TDM. Aucune différence d'efficacité n'a été observée chez les patient·es présentant des symptômes associés ni dans les sous-groupes fondés sur l'âge, le sexe, l'appartenance ethnique ou les affections comorbides... Les données actuelles ne justifient pas de recommander un antidépresseur de seconde génération sur la base de différences d'efficacité ( Gartlehner et al., 2011, page 772).

Le type de médicament ne fait pas de différence cliniquement significative au niveau des résultats, mais la réaction au placebo, oui. Presque tous les essais cliniques d'antidépresseurs comprennent une phase de rodage du placebo. Avant le début de l'essai, tou·tes les patient·es reçoivent un placebo pendant une semaine ou deux. Après cette période de rodage, les patient·es sont réévalué·es et toute personne qui s'est considérablement améliorée est exclue de l'essai. Restent les patient·es chez qui le placebo n'a pas produit d'effets bénéfiques et celles et ceux qui n'ont eu que peu de bénéfices. Ce sont ces patient·es qui sont randomisé·es pour recevoir un médicament ou être maintenu·es sous placebo. En fait, les patient·es qui présentent au moins une légère amélioration pendant la période de rodage sont les plus susceptibles de réagir au médicament réel, comme le montrent non seulement les cotes attribuées par les médecins, mais aussi les changements dans les fonctions cérébrales (Hunter, Leuchter, Morgan et Cook, 2006, Quitkin et al., 1998). ( Hunter, Leuchter, Morgan et Cook, 2006 , Quitkin et al., 1998 ).

Comment ces médicaments ont-ils pu être approuvés?

Comment est-il possible que des médicaments avec des résultats d'efficacité aussi faibles aient été approuvés par la FDA? Pour le comprendre, il faut se pencher sur les critères d'approbation utilisés par la FDA. La FDA exige deux essais cliniques correctement conduits montrant une différence significative entre le médicament et le placebo. Mais il y a une faille: il n'y a pas de limite au nombre d'essais qui peuvent être menés pour obtenir ces deux essais significatifs. Les essais montrant des résultats négatifs ne comptent tout simplement pas. De plus, la signification clinique des résultats n'est pas considérée. Tout ce qui compte, c'est que les résultats soient statistiquement significatifs.

L'exemple le plus flagrant de la mise en place de ce critère nous est fourni par l'approbation de la FDA de vilazodone en 2011. Sept essais d'efficacité contrôlés ont été menés. Les cinq premiers ont échoué à montrer des différences significatives, quel que soit le critère de dépression, et la différence moyenne médicament-placebo dans ces études était inférieure à ½ point sur le HAM-D, de plus, dans deux des trois essais, la différence était en fait favorable au placebo. L'entreprise a mené deux autres essais et a réussi à obtenir des différences médicaments-placebo faibles, mais significatives (1,70 point). La différence moyenne médicament-placebo dans ces sept essais était de 1,01 point HAM-D. C'était suffisant pour que la FDA accorde son approbation, et l'avertissement de la FDA visant à informer les médecins et les patient·es se présente comme suit: «L'efficacité de VIIBRYD a été établie par deux essais de 8 semaines, randomisés, à double insu et contrôlés par placebo». Aucune mention n'est faite des cinq essais ratés ayant précédé les deux réussites.

L'omission des essais infructueux n'était pas simplement un oubli; il reflète une politique de la FDA soigneusement décidée depuis des décennies. À ma connaissance, il n'y a qu'un seul antidépresseur pour lequel la FDA a inclus des informations sur l'existence d'essais négatifs. L'exception concerne le citalopram, et l'ajout de l'information a été suivi d'une objection soulevée par Paul Leber, qui était à l'époque le directeur de la Division FDA des produits médicamenteux neuropharmacologiques. Dans une note interne datée du 4 mai 1998, Leber écrivait:

Un aspect de la labellisation mérite une attention particulière. Le [rapport] ne décrit pas seulement les essais cliniques fournissant des preuves des effets antidépresseurs du citalopram, mais mentionne des études cliniques adéquates et bien contrôlées qui n'ont pas réussi à le faire... Le directeur du Bureau est enclin à considérer que la fourniture de ces informations n'est d'aucune valeur pratique pour le ou la patiente ou la personne qui prescrit. Je ne suis pas d'accord. Je crois qu'il est utile que le ou la prescriptrice, le ou la patiente et le tiers payant sachent, sans avoir à consulter les documents officiels de la FDA, que les effets antidépresseurs du citalopram n'ont pas été détectés dans tous les essais cliniques contrôlés visant à démontrer ces effets. Je suis conscient que les études cliniques échouent souvent à documenter l'efficacité des médicaments opérants, mais je doute que le public, ou même la majorité de la communauté médicale, soit au courant de ce fait. Je suis persuadé qu'iels ont non seulement le droit de savoir, mais qu'iels doivent savoir. De plus, je crois qu'un label qui décrit de façon sélective les études positives et exclut la mention des études négatives peut être considéré comme potentiellement «faux et trompeur» (Leber, 4 mai 1998).

Le mythe de la sérotonine

Au fil des années, j'ai remarqué quelque chose de très étrange dans la littérature sur les antidépresseurs. Lorsque différents antidépresseurs sont comparés les uns aux autres, leurs effets sont étonnamment similaires. Je l'ai remarqué pour la première fois lorsque Guy Sapirstein a réalisé notre méta-analyse de la littérature publiée en 1998. Lorsque nous avons vu pour la première fois à quel point l'effet réel du médicament était faible, nous avons pensé que nous avions dû mal faire quelque chose. Peut-être avions-nous commis une erreur en incluant des essais évaluant différents types d'antidépresseurs. Peut-être sous-estimions-nous la véritable efficacité des antidépresseurs en incluant des essais cliniques de médicaments moins efficaces que les autres.

Avant de soumettre notre article à la publication, nous nous sommes penchés à nouveau sur les données et avons examiné le type d'antidépresseur utilisé pour chaque essai. Certains étaient des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), d'autres étaient des médicaments tricycliques, nous avons regroupé les essais sur des antidépresseurs qui n'étaient ni des ISRS ni des tricycliques et les avons appelés «autres antidépresseurs». Ensuite nous avons constaté qu'il existait une quatrième catégorie de médicament dans les essais que nous avions analysés. Il s'agissait d'essais dans lesquels des médicaments qui ne sont pas censés être des antidépresseurs – des tranquillisants et des médicaments pour la thyroïde, par exemple – ont été administrés à des patient·es déprimé·es et évalués pour leur effet sur la dépression.

Lorsque nous avons analysé la réaction au médicament et au placebo pour chaque type de médicament, une autre surprise nous attendait.
Le type de médicament que les patient·es avaient reçu pendant l'essai n'avait pas d'importance. La réaction au médicament était toujours la même, et 75% de cette réaction était également observée dans les groupes placebos. Je me souviens avoir été impressionné par une similitude des résultats si inhabituelle, mais j'ai appris depuis que cela n'avait rien d'inhabituel. Je n'ai pas cessé depuis lors de rencontrer encore et encore ce phénomène. Dans l'essai STAR*D qui, avec un coût de 35000000 $, est l'essai clinique le plus coûteux jamais mené sur les antidépresseurs, lorsque les patient·es ne répondaient pas aux ISRS prescrits, leur traitement était substitué par un autre antidépresseur (Rush et al., 2006). Certain·es ont été mis·es sous IRSNA (inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline), un médicament censé augmenter la noradrénaline ainsi que la sérotonine dans le cerveau. D'autres ont été mis·es sous NDRI (inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline et de la dopamine), qui sont supposés augmenter la noradrénaline et la dopamine, sans aucune conséquence sur la sérotonine. Et d'autres encore ont simplement reçu un ISRS différent. Environ un·e patient·e sur quatre a répondu cliniquement au nouveau médicament, mais quel que soit le nouveau médicament qui lui avait été administré. Les effets ont varié de 26% à 28%; en d'autres termes, ils étaient exactement les mêmes, quel que soit le type de médicament.

Les antidépresseurs les plus couramment prescrits sont les ISRS, des médicaments censés cibler sélectivement le neurotransmetteur appelé sérotonine. Mais il existe un autre antidépresseur qui a un mode d'action très différent. Il est appelé tianeptine, et il a été approuvé pour être prescrit en tant qu'antidépresseur par l'agence de réglementation pharmaceutique française.
La Tianeptine est un SSRE, un activateur sélectif du recaptage de la sérotonine. Au lieu d'augmenter la quantité de sérotonine dans le cerveau, elle est censée la diminuer. Si la théorie voulant que la dépression soit causée par une carence en sérotonine était correcte, il faudrait s'attendre à ce que la dépression s'aggrave. Mais ce n'est pas le cas. Dans les essais cliniques comparant les effets de la tianeptine à ceux des ISRS et des antidépresseurs tricycliques, 63% des patient·es présentent une amélioration significative (définie comme une réduction de 50% des symptômes), le même taux de réponse que celui trouvé avec les ISRS, les NDRI et les tricycliques, dans ce type d'essai (Wagstaff, Ormrod, & Spencer, 2001). Peu importe ce que contient le médicament – il peut bien augmenter la sérotonine, la diminuer ou ne pas avoir d'effet du tout sur la sérotonine. L'effet sur la dépression reste le même.

Comment appelez-vous les pilules dont les effets sont indépendants de leur composition chimique? Je les appelle des "placebos".

Les antidépresseurs en tant que
placebos actifs

Tous les antidépresseurs semblent être d'une efficacité égale, et bien que la différence entre le médicament et le placebo ne soit pas cliniquement significative, elle est statistiquement significative. Cela nous mène à la question évidente: qu'est-ce que tous ces médicaments actifs ont en commun et qui produit un effet léger, mais statistiquement significatif, meilleur que le placebo, sur la dépression?

Nous pensons que ce que tous ces antidépresseurs ont en commun est qu'ils produisent tous des effets secondaires. Pourquoi est-ce important? Imaginez que vous êtes un·e sujet·te dans un essai clinique. On vous dit que l'essai est à double insu et qu'il est possible que vous receviez un placebo. On vous décrit quels sont les effets secondaires du médicament. Les effets thérapeutiques du médicament peuvent prendre des semaines à se manifester, mais les effets secondaires peuvent survenir plus rapidement. Ne vous demanderiez-vous pas à quel groupe vous avez été assigné·e, le groupe médicament ou le groupe placebo? Et remarquant l'un des effets secondaires énumérés, ne concluriez-vous pas que vous avez reçu le vrai médicament? Dans une étude, 89% des patient·es dans le groupe médicaments ont correctement «deviné» qu'iels avaient reçu le véritable antidépresseur, un résultat qui est très peu susceptible d'être dû au hasard (Rabkin et al., 1986).

En d'autres termes, les essais cliniques ne sont pas vraiment à double insu. De nombreuseux patient·es dans les essais cliniques se rendent compte qu'iels ont reçu le vrai médicament, et non le placebo, très probablement à cause des effets secondaires du médicament. Quel effet cela est-il susceptible d'avoir dans un essai clinique? Pas besoin d'essayer de deviner la réponse à cette question. Bret Rutherford et ses collègues de l'Université de Columbia ont fourni la réponse. Iels ont examiné la réaction aux antidépresseurs dans les études où il n'y avait pas de groupe placebo avec celles des études où ils avaient un groupe placebo (Rutherford, Sneed et Roose, 2009). La principale différence entre ces études est que dans le premier cas, les patient·es étaient certain·es qu'iels prenaient un antidépresseur actif, alors que dans les essais contrôlés par placebo, iels savaient qu'iels pourraient recevoir un placebo. Savoir avec certitude qu'iels prenaient un médicament actif a considérablement augmenté l'efficacité du médicament. Cela confirme l'hypothèse que la différence relativement faible entre le médicament et le placebo dans les essais d'antidépresseurs est au moins en partie due au fait d'avoir «cassé l'insu» et de pouvoir discerner que l'on est dans le groupe médicaments, en raison des effets secondaires produits par le médicament.

Que faire?

Pour résumer, il existe une forte réponse thérapeutique aux antidépresseurs. Mais la réponse au placebo est presque aussi forte. Cela représente un dilemme thérapeutique. L'effet médicamenteux des antidépresseurs n'est pas cliniquement significatif, mais l'effet placebo l'est. Que devrait-on faire d'un point de vue clinique à la lumière de ces résultats?

Une possibilité serait d'utiliser les antidépresseurs comme des placebos actifs. Mais les risques liés à l'utilisation des antidépresseurs rendent cette alternative problématique (Andrews, Thomson, Amstadter et Neale, 2012, Domar, Moragianni, Ryley et Utaro, 2013, Serretti et Chiesa, 2009). Parmi les effets secondaires des antidépresseurs, citons le dysfonctionnement sexuel (qui affecte 70 à 80% des patient·es sous ISRS), la prise de poids à long terme, l'insomnie, la nausée et la diarrhée. Environ 20% des personnes qui ont essayé d'arrêter les antidépresseurs ont connu des symptômes de sevrage. Les antidépresseurs ont été liés à une augmentation des idées suicidaires chez les enfants et les jeunes adultes. Les personnes âgées ont des risques accrus d'accident vasculaire cérébral et de décès toutes causes confondues. Les femmes enceintes qui prennent des antidépresseurs courent un risque accru de fausse-couche, et si elles ne font pas de fausse-couche, leur progéniture est plus susceptible de naître avec de l'autiste, des malformations congénitales, une hypertension pulmonaire persistante et syndrome comportemental du nouveau-né. De plus, certains de ces risques ont été associés à l'utilisation d'antidépresseurs pendant le premier trimestre de la grossesse, lorsque les femmes peuvent ignorer qu'elles sont enceintes. La conséquence la plus surprenante sur la santé de l'utilisation des antidépresseurs est peut-être celle qui touche les personnes, quel que soit leur âge. Les antidépresseurs augmentent le risque de rechute après une guérison. Les gens sont davantage susceptibles de redevenir déprimé·es après un traitement par antidépresseurs qu'après un traitement par d'autres moyens, y compris un traitement placebo (Andrews et al., 2012, Babyak etal., 2000, Dobson et al., 2008). En outre, le degré d'augmentation du risque de rechute dépend du degré auquel l'antidépresseur utilisé modifie la neurotransmission dans le cerveau. Compte tenu de ces risques pour la santé, les antidépresseurs ne devraient pas être utilisés comme traitement de première intention contre la dépression.

Une autre possibilité serait de prescrire des placebos. Ils sont presque aussi efficaces que les antidépresseurs, mais provoquent beaucoup moins d'effets secondaires. Des enquêtes ont indiqué que de nombreuseux médecins prescrivaient en fait des placebos (Raz et al., 2011, Tilburt, Emanuel, Kaptchuk, Curlin et Miller, 2008). Selon la sagesse populaire, pour qu'un placebo soit efficace les patient·es doivent croire qu'iels reçoivent des médicaments actifs, ce qui implique une supercherie. En plus d'être éthiquement discutable, le fait d'induire en erreur les patient·es risque de saper toute confiance, alors qu'il s'agit probablement l'un des outils cliniques les plus importants dont disposent les clinicien·nes. Mais la sagesse populaire a-t-elle raison? Mes collègues et moi-même avons testé et confirmé l'hypothèse selon laquelle les placebos peuvent être efficaces même lorsqu'ils sont donnés ouvertement, sans supercherie, lorsqu'ils sont donnés dans le cadre d'une relation thérapeutique chaleureuse et avec une justification honnête, mais convaincante expliquant pourquoi ils devraient être efficaces (Kaptchuk et al., 2010). Notre étude a ciblé le syndrome du côlon irritable, et non la dépression, mais une petite étude pilote suggère que cela pourrait également fonctionner dans le traitement de la dépression (Kelley, Kaptchuk, Cusin, Lipkin, & Fava, 2012). Toutefois, tant que cela n'est pas confirmé, le traitement par placebo n'est pas une option viable.

Heureusement, les placebos ne sont pas la seule alternative au traitement par antidépresseur.
Mes collègues et moi avons mené une méta-analyse de divers traitements pour la dépression, comprenant les antidépresseurs, la psychothérapie, la combinaison de psychothérapie et d'antidépresseurs, ainsi que les traitements «alternatifs», incluant l'acupuncture et l'exercice physique (Khan, Faucett, Lichtenberg, Kirsch, Brown, 2012). Nous n'avons trouvé aucune différence significative entre ces traitements, ou entre les différents types de psychothérapies. Lorsque différents traitements sont tout aussi efficaces, le choix doit être fondé sur l'évaluation des risques et de la nocivité, or de tous ces traitements, les antidépresseurs sont les plus dangereux et les plus nocifs. S'ils doivent être utilisés, ils devraient l'être en tant que dernier recours, lorsque la dépression est extrêmement grave et que toutes les autres alternatives de traitement ont été essayées et ont échoué.


 

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1NDT : ''L’insu est une procédure dans laquelle une ou plusieurs parties d’un essai clinique ne savent pas à quels groupes de traitement les participants ont été affectés, autrement dit, quel traitement ils ont reçu. L’insu est un aspect important d’un essai, car il permet d’éviter et de prévenir les biais conscients et inconscients lors de la conception et de l’exécution de l’essai clinique.'' Pour plus d'info sur le concept d'insu dans les procédures cliniques voir cette page.

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Date de première publication : 2014

Source : National Center For Biotechnology Information

Traduit de l'anglais. Cette traduction est participative et D.I.Y., toute personne peut proposer des améliorations en nous contactant, cette version est donc susceptible d'être modifiée.

Tous les surlignages ont été ajoutés.

Pour les personnes qui comprennent l'anglais et qui veulent poursuivre cette réflexion, l'auteur, Irving Kirsch, a été l'invité de MIA Radio en Septembre 2017 : l'émission est en écoute ici

Description de l'image : Dessin sur fond blanc, un tube de médicament orange est ouvert, il s'en échappe divers médicaments ainsi qu'une fumée aux nuances de rose et bleu.

Crédit Image : Cee Lavery